Nacido en Berlín, Alemania, Zuse se graduó como ingeniero civil de la Technische Hochschule Berlin-Charlottenburg (hoy la Technische Universität Berlin o Universidad Técnica de Berlín) en 1935. Durante sus estudios de ingeniería, Zuse debió hacer muchos cálculos rutinarios a mano, lo que él encontró aburrido. Esta experiencia lo llevó a soñar con una máquina que pudiera hacer cálculos.
Comenzó a trabajar en la fábrica de aviones de Henschel en Dessau, pero sólo un año después renunció a su trabajo para construir una máquina programable. Trabajó en el departamento de sus padres en 1936 hasta lograr su primer intento, llamado Z1 y que era una calculadora mecánica binaria operada con electricidad y de programabilidad limitada. Leía instrucciones desde una cinta perforada. La Z1 nunca funcionó bien, debido a la falta de suficiente precisión mecánica. La Z1 y sus planos originales fueron destruidos durante la Segunda Guerra Mundial.
Zuse construyó otros prototipos que mejoraban el primero y creó el primer lenguaje de programación de la historia y predecesor de los lenguajes modernos de programación algorítmica, el «Plankalkül» (plan de cálculos)
Entre los años de 1937 y 1942, John Vincent Atanasoff, contando con la ayuda de Clifford Berry, diseñó y construyó un prototipo de ordenador, conocido como ABC, compuesto de tubos de vidrio al vacío, relés, condensadores y núcleos magnéticos para la memoria. Este prototipo fue el primer ordenador electrónico y digital, aunque no obtuvo buenos resultados y nunca fue mejorado.
En 1946 Zuse fundó la primera compañía de computadoras del mundo: la Zuse-Ingenieurbüro Hopferau. Consiguió capital de riesgo a través de ETH Zürich y una opción de IBM sobre las patentes de Zuse.
Zuse fundó otra compañía, Zuse KG en 1949. La Z4 fue terminada y entregada a una compañía en Suiza en septiembre de 1950. En ese momento, era la única computadora funcionando en el continente europeo, y la primera computadora del mundo que fue vendida, superando a la Ferranti Mark I por cinco meses y a la UNIVAC I por diez meses. Otras computadoras, todas numeradas con una Z inicial, fueron construidas por Zuse y su compañía. Son notables la Z11, que fue vendida a la industria de la óptica y a las universidades y la Z12 que fue la primera computadora con una memoria basada en cinta magnética.
En 1967, Zuse KG había construido un total de 251 computadoras. Debido a problemas financieros, fue vendida a la compañía Siemens AG. Ese mismo año Zuse sugirió que el universo en sí mismo es una retícula de computadoras (Física computacional), en 1969 publicó el libro Rechnender Raum.
Entre 1987 y 1989, Zuse recreó la Z1 y sufrió un ataque cardiaco durante el proyecto. El resultado final tenía 30.000 componentes, costó 800.000 DM, y requirió de cuatro personas (incluyendo a Zuse) para construirla. Los fondos para este proyecto de retrocomputación fueron provistos por Siemens y un consorcio de alrededor de cinco compañías.
Zuse recibió varios premios por su trabajo. Después de su retiro, se enfocó en su afición, la pintura. Zuse murió el 18 de diciembre de 1995 en Hünfeld, Hesse.
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